CCL

Összesen 2 találat.
#/oldal:
Részletezés:
Rendezés:

1.

001-es BibID:BIBFORM072396
Első szerző:Kun Sándor (vegyész)
Cím:A multidisciplinary study of 3-(β-D-glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazole derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors : computation, synthesis, crystallography and kinetics reveal new potent inhibitors / Sandor Kun, Jaida Begum, Efthimios Kyriakis, Evgenia C. V. Stamati, Thomas A. Barkas, Eszter Szennyes, Eva Bokor, Katalin E. Szabo, George A. Stravodimos, Adam Sipos, Tibor Docsa, Pal Gergely, Colin Moffatt, Myrto S. Patraskaki, Maria C. Kokolaki, Alkistis Gkerdi, Vassiliki T. Skamnaki, Demetres D. Leonidas, Laszló Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:2018
ISSN:0223-5234
Megjegyzések:3-(β-D-Glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazoles have been revealed as an effective scaffold for the development of potent glycogen phosphorylase (GP) inhibitors but with the potency very sensitive to the nature of the alkyl/aryl 5-substituent (Kun et al., Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 567). For a training set of these ligands, quantum mechanics-polarized ligand docking (QM-PLD) demonstrated good potential to identify larger differences in potencies (predictive index PI = 0.82) and potent inhibitors with Ki's < 10 ?M (AU-ROC = 0.86). Accordingly, in silico screening of 2335 new analogues exploiting the ZINC docking database was performed and nine predicted candidates selected for synthesis. The compounds were prepared in O-perbenzoylated forms by either ring transformation of 5-?-D-glucopyranosyl tetrazole by N-benzyl-arenecarboximidoyl chlorides, ring closure of C-(?-D-glucopyranosyl)formamidrazone with aroyl chlorides, or that of N-(?-D-glucopyranosylcarbonyl)arenethiocarboxamides by hydrazine, followed by deprotections. Kinetics experiments against rabbit muscle GPb (rmGPb) and human liver GPa (hlGPa) revealed five compounds as potent low ?M inhibitors with three of these on the submicromolar range for rmGPa. X-ray crystallographic analysis sourced the potency to a combination of favorable interactions from the 1,2,4-triazole and suitable aryl substituents in the GP catalytic site. The compounds also revealed promising calculated pharmacokinetic profiles.
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
1,2,4-Triazole
C-[beta]-D-glucopyranosyl derivatives
Glycogen phosphorylase inhibitors
QM/MM docking
Kinetics
X-ray crystallography
Megjelenés:European Journal of Medicinal Chemistry 147 (2018), p. 266-278. -
További szerzők:Begum, Jaida Kyriakis, Efthimios Stamati, Evgenia C. V. Barkas, Thomas A. Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Szabó Erzsébet Katalin (1989-) (vegyész) Stravodimos, George A. Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Gergely Pál (1947-) (biokémikus) Moffatt, Colin Patraskaki, Myrto S. Kokolaki, Maria C. Gkerdi, Alkistis Skamnaki, Vassiliki T. Leonidas, Demetres D. Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:PD 105808
OTKA
PD 121406
OTKA
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

2.

001-es BibID:BIBFORM083469
035-os BibID:(cikkazonosító)115196
Első szerző:Kyriakis, Efthimios
Cím:The architecture of hydrogen and sulfur α-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-β-d-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-β-d glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design / Efthimios Kyriakis, Aikaterini G. Karra, Olga Papaioannou, Theodora Solovou, Vassiliki T. Skamnaki, Panagiota G. V. Liggri, Spyros E. Zographos, Eszter Szennyes, Éva Bokor, Sándor Kun, Anna-Maria G. Psarra, László Somsákb, Demetres D. Leonidas
Dátum:2020
ISSN:0968-0896
Megjegyzések:C-Glucopyranosyl imidazoles, thiazoles, and an N-glucopyranosyl tetrazole were assessed in vitro and ex vivo for their inhibitory efficiency against isoforms of glycogen phosphorylase (GP; a validated pharmacological target for the development of anti-hyperglycaemic agents). Imidazoles proved to be more potent inhibitors than the corresponding thiazoles or the tetrazole. The most potent derivative has a 2-naphthyl substituent, a K-i value of 3.2 mu M for hepatic glycogen phosphorylase, displaying also 60% inhibition of GP activity in HepG2 cells, compared to control vehicle treated cells, at 100 mu M. X-Ray crystallography studies of the protein - inhibitor complexes revealed the importance of the architecture of inhibitor associated hydrogen bonds or sulfur sigma-hole bond interactions to Asn284 OD1, offering new insights to structure-based design efforts. Moreover, while the 2-glucopyranosyl-tetrazole seems to bind differently from the corresponding 1,2,3-triazole compound, the two inhibitors are equipotent.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 28 : 1 (2020), p. 1-10. -
További szerzők:Karra, Aikaterini G. Papaioannou, Olga Solovou, Theodora G. A. Skamnaki, Vassiliki T. Liggri, Panagiota G. V. Zographos, Spyros E. Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Kun Sándor (1984-) (vegyész) Psarra, Anna-Maria G. Somsák László (1954-) (vegyész) Leonidas, Demetres D.
Pályázati támogatás:NKFIH PD121406
Egyéb
NKFIH FK125067
Egyéb
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Rekordok letöltése1