Találati lista | Tudóstér

001-es BibID:	BIBFORM080579
035-os BibID:	(WoS)000476957100010 (Scopus)85068205459 (PMID)31243960
Első szerző:	Barr, Daniel
Cím:	Identification of C-[béta]-d-Glucopyranosyl Azole-Type Inhibitors of Glycogen Phosphorylase That Reduce Glycogenolysis in Hepatocytes : in Silico Design, Synthesis, in Vitro Kinetics, and ex Vivo Studies / Daniel Barr, Eszter Szennyes, Éva Bokor, Ziad H. Al-Oanzi, Colin Moffatt, Sándor Kun, Tibor Docsa, Ádám Sipos, Matthew P. Davies, Rachel T. Mathomes, Timothy J. Snape, Loranne Agius, László Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:	2019
ISSN:	1554-8929
Megjegyzések:	Several C-β-d-glucopyranosyl azoles have recently been uncovered as among the most potent glycogen phosphorylase (GP) catalytic site inhibitors discovered to date. Toward further exploring their translational potential, ex vivo experiments have been performed for their effectiveness in reduction of glycogenolysis in hepatocytes. New compounds for these experiments were predicted in silico where, for the first time, effective ranking of GP catalytic site inhibitor potencies using the molecular mechanics-generalized Born surface area (MM-GBSA) method has been demonstrated. For a congeneric training set of 27 ligands, excellent statistics in terms of Pearson (RP) and Spearman (RS) correlations (both 0.98), predictive index (PI = 0.99), and area under the receiver operating characteristic curve (AU-ROC = 0.99) for predicted versus experimental binding affinities were obtained, with ligand tautomeric/ionization states additionally considered using density functional theory (DFT). Seven 2-aryl-4(5)-(β-d-glucopyranosyl)-imidazoles and 2-aryl-4-(β-d-glucopyranosyl)-thiazoles were subsequently synthesized, and kinetics experiments against rabbit muscle GPb revealed new potent inhibitors with best Ki values in the low micromolar range (5c = 1.97 ?M; 13b = 4.58 ?M). Ten C-β-d-glucopyranosyl azoles were then tested ex vivo in mouse primary hepatocytes. Four of these (5a-c and 9d) demonstrated significant reduction of glucagon stimulated glycogenolysis (IC50 = 30-60 ?M). Structural and predicted physicochemical properties associated with their effectiveness were analyzed with permeability related parameters identified as crucial factors. The most effective ligand series 5 contained an imidazole ring, and the calculated pKa (Epik: 6.2; Jaguar 5.5) for protonated imidazole suggests that cellular permeation through the neutral state is favored, while within the cell, there is predicted more favorable binding to GP in the protonated form.
Tárgyszavak:	Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban folyóiratcikk
Megjelenés:	Acs Chemical Biology. - 14 : 7 (2019), p. 1460-1470. -
További szerzők:	Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Al-Oanzi, Ziad H. Moffatt, Colin Kun Sándor (1984-) (vegyész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Davies, Matthew P. Mathomes, Rachel T. Snape, Timothy J. Agius, Loranne Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:	GINOP-2.3.2-15-2016-00008 GINOP GINOP-2.3.3-15-2016-00004 GINOP
Internet cím:	Szerző által megadott URL DOI Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Saját polcon:

001-es BibID:	BIBFORM072396
Első szerző:	Kun Sándor (vegyész)
Cím:	A multidisciplinary study of 3-(β-D-glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazole derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors : computation, synthesis, crystallography and kinetics reveal new potent inhibitors / Sandor Kun, Jaida Begum, Efthimios Kyriakis, Evgenia C. V. Stamati, Thomas A. Barkas, Eszter Szennyes, Eva Bokor, Katalin E. Szabo, George A. Stravodimos, Adam Sipos, Tibor Docsa, Pal Gergely, Colin Moffatt, Myrto S. Patraskaki, Maria C. Kokolaki, Alkistis Gkerdi, Vassiliki T. Skamnaki, Demetres D. Leonidas, Laszló Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:	2018
ISSN:	0223-5234
Megjegyzések:	3-(β-D-Glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazoles have been revealed as an effective scaffold for the development of potent glycogen phosphorylase (GP) inhibitors but with the potency very sensitive to the nature of the alkyl/aryl 5-substituent (Kun et al., Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 567). For a training set of these ligands, quantum mechanics-polarized ligand docking (QM-PLD) demonstrated good potential to identify larger differences in potencies (predictive index PI = 0.82) and potent inhibitors with Ki's < 10 ?M (AU-ROC = 0.86). Accordingly, in silico screening of 2335 new analogues exploiting the ZINC docking database was performed and nine predicted candidates selected for synthesis. The compounds were prepared in O-perbenzoylated forms by either ring transformation of 5-?-D-glucopyranosyl tetrazole by N-benzyl-arenecarboximidoyl chlorides, ring closure of C-(?-D-glucopyranosyl)formamidrazone with aroyl chlorides, or that of N-(?-D-glucopyranosylcarbonyl)arenethiocarboxamides by hydrazine, followed by deprotections. Kinetics experiments against rabbit muscle GPb (rmGPb) and human liver GPa (hlGPa) revealed five compounds as potent low ?M inhibitors with three of these on the submicromolar range for rmGPa. X-ray crystallographic analysis sourced the potency to a combination of favorable interactions from the 1,2,4-triazole and suitable aryl substituents in the GP catalytic site. The compounds also revealed promising calculated pharmacokinetic profiles.
Tárgyszavak:	Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban 1,2,4-Triazole C-[beta]-D-glucopyranosyl derivatives Glycogen phosphorylase inhibitors QM/MM docking Kinetics X-ray crystallography
Megjelenés:	European Journal of Medicinal Chemistry 147 (2018), p. 266-278. -
További szerzők:	Begum, Jaida Kyriakis, Efthimios Stamati, Evgenia C. V. Barkas, Thomas A. Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Szabó Erzsébet Katalin (1989-) (vegyész) Stravodimos, George A. Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Gergely Pál (1947-) (biokémikus) Moffatt, Colin Patraskaki, Myrto S. Kokolaki, Maria C. Gkerdi, Alkistis Skamnaki, Vassiliki T. Leonidas, Demetres D. Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:	PD 105808 OTKA PD 121406 OTKA GINOP-2.3.2-15-2016-00008 GINOP
Internet cím:	Szerző által megadott URL DOI Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Saját polcon:

001-es BibID:	BIBFORM083469
035-os BibID:	(cikkazonosító)115196
Első szerző:	Kyriakis, Efthimios
Cím:	The architecture of hydrogen and sulfur α-hole interactions explain differences in the inhibitory potency of C-β-d-glucopyranosyl thiazoles, imidazoles and an N-β-d glucopyranosyl tetrazole for human liver glycogen phosphorylase and offer new insights to structure-based design / Efthimios Kyriakis, Aikaterini G. Karra, Olga Papaioannou, Theodora Solovou, Vassiliki T. Skamnaki, Panagiota G. V. Liggri, Spyros E. Zographos, Eszter Szennyes, Éva Bokor, Sándor Kun, Anna-Maria G. Psarra, László Somsákb, Demetres D. Leonidas
Dátum:	2020
ISSN:	0968-0896
Megjegyzések:	C-Glucopyranosyl imidazoles, thiazoles, and an N-glucopyranosyl tetrazole were assessed in vitro and ex vivo for their inhibitory efficiency against isoforms of glycogen phosphorylase (GP; a validated pharmacological target for the development of anti-hyperglycaemic agents). Imidazoles proved to be more potent inhibitors than the corresponding thiazoles or the tetrazole. The most potent derivative has a 2-naphthyl substituent, a K-i value of 3.2 mu M for hepatic glycogen phosphorylase, displaying also 60% inhibition of GP activity in HepG2 cells, compared to control vehicle treated cells, at 100 mu M. X-Ray crystallography studies of the protein - inhibitor complexes revealed the importance of the architecture of inhibitor associated hydrogen bonds or sulfur sigma-hole bond interactions to Asn284 OD1, offering new insights to structure-based design efforts. Moreover, while the 2-glucopyranosyl-tetrazole seems to bind differently from the corresponding 1,2,3-triazole compound, the two inhibitors are equipotent.
Tárgyszavak:	Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban folyóiratcikk
Megjelenés:	Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 28 : 1 (2020), p. 1-10. -
További szerzők:	Karra, Aikaterini G. Papaioannou, Olga Solovou, Theodora G. A. Skamnaki, Vassiliki T. Liggri, Panagiota G. V. Zographos, Spyros E. Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Kun Sándor (1984-) (vegyész) Psarra, Anna-Maria G. Somsák László (1954-) (vegyész) Leonidas, Demetres D.
Pályázati támogatás:	NKFIH PD121406 Egyéb NKFIH FK125067 Egyéb GINOP-2.3.2-15-2016-00008 GINOP
Internet cím:	Szerző által megadott URL DOI Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Saját polcon:

001-es BibID:	BIBFORM093420
035-os BibID:	(WoS)000643385400001 (Scopus)85104940996
Első szerző:	Sipos Ádám (gyógyszerész)
Cím:	Dual-Target Compounds against Type 2 Diabetes Mellitus : proof of Concept for Sodium Dependent Glucose Transporter (SGLT) and Glycogen Phosphorylase (GP) Inhibitors / Ádám Sipos, Eszter Szennyes, Nikolett Éva Hajnal, Sándor Kun, Katalin E. Szabó, Karen Uray, László Somsák, Tibor Docsa, Éva Bokor
Dátum:	2021
ISSN:	1424-8247
Tárgyszavak:	Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban folyóiratcikk
Megjelenés:	Pharmaceuticals. - 14 : 4 (2021), p. 1-27. -
További szerzők:	Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Hajnal Éva Kun Sándor (1984-) (vegyész) Szabó Erzsébet Katalin (1989-) (vegyész) Uray Karen (1964-) (biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Bokor Éva (1982-) (vegyész)
Pályázati támogatás:	GINOP-2.3.2-15-2016-00008 GINOP GINOP-2.3.3-15-2016-00004 GINOP
Internet cím:	Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat DOI
Borító:
Saját polcon: