CCL

Összesen 26 találat.
#/oldal:
Részletezés:
Rendezés:

1.

001-es BibID:BIBFORM080579
035-os BibID:(WoS)000476957100010 (Scopus)85068205459 (PMID)31243960
Első szerző:Barr, Daniel
Cím:Identification of C-[béta]-d-Glucopyranosyl Azole-Type Inhibitors of Glycogen Phosphorylase That Reduce Glycogenolysis in Hepatocytes : in Silico Design, Synthesis, in Vitro Kinetics, and ex Vivo Studies / Daniel Barr, Eszter Szennyes, Éva Bokor, Ziad H. Al-Oanzi, Colin Moffatt, Sándor Kun, Tibor Docsa, Ádám Sipos, Matthew P. Davies, Rachel T. Mathomes, Timothy J. Snape, Loranne Agius, László Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:2019
ISSN:1554-8929
Megjegyzések:Several C-β-d-glucopyranosyl azoles have recently been uncovered as among the most potent glycogen phosphorylase (GP) catalytic site inhibitors discovered to date. Toward further exploring their translational potential, ex vivo experiments have been performed for their effectiveness in reduction of glycogenolysis in hepatocytes. New compounds for these experiments were predicted in silico where, for the first time, effective ranking of GP catalytic site inhibitor potencies using the molecular mechanics-generalized Born surface area (MM-GBSA) method has been demonstrated. For a congeneric training set of 27 ligands, excellent statistics in terms of Pearson (RP) and Spearman (RS) correlations (both 0.98), predictive index (PI = 0.99), and area under the receiver operating characteristic curve (AU-ROC = 0.99) for predicted versus experimental binding affinities were obtained, with ligand tautomeric/ionization states additionally considered using density functional theory (DFT). Seven 2-aryl-4(5)-(β-d-glucopyranosyl)-imidazoles and 2-aryl-4-(β-d-glucopyranosyl)-thiazoles were subsequently synthesized, and kinetics experiments against rabbit muscle GPb revealed new potent inhibitors with best Ki values in the low micromolar range (5c = 1.97 ?M; 13b = 4.58 ?M). Ten C-β-d-glucopyranosyl azoles were then tested ex vivo in mouse primary hepatocytes. Four of these (5a-c and 9d) demonstrated significant reduction of glucagon stimulated glycogenolysis (IC50 = 30-60 ?M). Structural and predicted physicochemical properties associated with their effectiveness were analyzed with permeability related parameters identified as crucial factors. The most effective ligand series 5 contained an imidazole ring, and the calculated pKa (Epik: 6.2; Jaguar 5.5) for protonated imidazole suggests that cellular permeation through the neutral state is favored, while within the cell, there is predicted more favorable binding to GP in the protonated form.
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:Acs Chemical Biology. - 14 : 7 (2019), p. 1460-1470. -
További szerzők:Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Al-Oanzi, Ziad H. Moffatt, Colin Kun Sándor (1984-) (vegyész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Davies, Matthew P. Mathomes, Rachel T. Snape, Timothy J. Agius, Loranne Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
GINOP-2.3.3-15-2016-00004
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

2.

001-es BibID:BIBFORM068523
Első szerző:Bokor Éva (vegyész)
Cím:C-Glycopyranosyl Arenes and Hetarenes: Synthetic Methods and Bioactivity Focused on Antidiabetic Potential / Éva Bokor, Sándor Kun, David Goyard, Marietta Tóth, Jean-Pierre Praly, Sébastien Vidal, László Somsák
Dátum:2017
ISSN:0009-2665
Megjegyzések:This Review summarizes close to 500 primary publications and surveys published since 2000 about the syntheses and diverse bioactivities of C-glycopyranosyl (het)arenes. A classification of the preparative routes to these synthetic targets according to methodologies and compound categories is provided. Several of these compounds, regardless of their natural or synthetic origin, display antidiabetic properties due to enzyme inhibition (glycogen phosphorylase, protein tyrosine phosphatase 1B) or by inhibiting renal sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2). The latter class of synthetic inhibitors, very recently approved as antihyperglycemic drugs, opens new perspectives in the pharmacological treatment of type 2 diabetes. Various compounds with the C-glycopyranosyl (het)arene motif were subjected to biological studies displaying among others antioxidant, antiviral, antibiotic, antiadhesive, cytotoxic, and glycoenzyme inhibitory effects.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
Megjelenés:Chemical Reviews 117 : 3 (2017), p. 1687-1764. -
További szerzők:Kun Sándor (1984-) (vegyész) Goyard, David Tóth Marietta (1974-) (vegyész) Praly, Jean-Pierre Vidal, Sébastien Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:105808
OTKA
109450
OTKA
TÁMOP-4.2.4.A/2-11/1-2012-0001
TÁMOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

3.

001-es BibID:BIBFORM062697
035-os BibID:(WOS)000366343400009 (Scopus)84949764690
Első szerző:Bokor Éva (vegyész)
Cím:4(5)-Aryl-2-C-glucopyranosyl-imidazoles as New Nanomolar Glucose Analogue Inhibitors of Glycogen Phosphorylase / Éva Bokor, Sándor Kun, Tibor Docsa, Pál Gergely, László Somsák
Dátum:2015
ISSN:1948-5875
Megjegyzések:Inhibition of glycogen phosphorylases may lead to pharmacological treatments of diseases in which glycogen metabolism plays an important role: first of all in diabetes, but also in cardiovascular and tumorous disorders. C-(?-DGlucopyranosyl) isoxazole, pyrazole, thiazole, and imidazole type compounds were synthesized, and the latter showed the strongest inhibition against rabbit muscle glycogen phosphorylase b. Most efficient was 2-(?-D-glucopyranosyl)-4(5)-(2-naphthyl)-imidazole (11b, Ki = 31 nM) representing the best nanomolar glucose derived inhibitor of the enzyme.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
C-Glucopyranosyl derivative
isoxazole
pyrazole
thiazole
imidazole
glycogen phosphorylase
inhibitor
Megjelenés:ACS Medicinal Chemistry Letters. - 6 (2015), p. 1215-1219. -
További szerzők:Kun Sándor (1984-) (vegyész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Gergely Pál (1947-) (biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:CK77712
OTKA
PD105808
OTKA
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

4.

001-es BibID:BIBFORM069597
Első szerző:Kantsadi, Anastassia L.
Cím:van der Waals interactions govern C-[beta]-D-glucopyranosyl triazoles' nM inhibitory potency in human liver glycogen phosphorylase / Anastassia L. Kantsadi, George A. Stravodimos, Efthimios Kyriakis, Demetra S. M. Chatzileontiadou, Theodora G. A. Solovou, Sándor Kun, Éva Bokor, László Somsák
Dátum:2017
ISSN:1047-8477
Megjegyzések:3-(C-Glucopyranosyl)-5aryl-1,2,4-triazoles with an aryl moiety larger than phenyl have been shown to have strong inhibitory potency (Ki values in the range of upper nM) for human liver glycogen phosphorylase (hlGP), a pharmacologically relevant target for diabetes type 2. In this study we investigate in a comparative manner the inhibitory effect of the above triazoles and their respective imidazoles on hlGPa. Kinetic studies show that the imidazole derivatives are 6?8 times more potent than their corresponding triazoles. We also seek to answer how the type of the aryl moiety affects the potency in hlGPa, and by determination of the crystal structure of rmGPb in complex with the triazole derivatives the structural basis of their inhibitory efficacy is also elucidated. Our studies revealed that the van der Waals interactions between the aryl moiety and residues in a hydrophobic pocket within the active site are mainly responsible for the variations in the potency of these inhibitors.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
Glycogen metabolism
Diabetes type 2
Inhibitor
Glycogen phosphorylase
X-ray crystallography
C-glucopyranosyl derivatives
1,2,4-triazole
Imidazole
Megjelenés:Journal of Structural Biology 199 : 1 (2017), p. 57-67. -
További szerzők:Stravodimos, George A. Kyriakis, Efthimios Chatzileontiadou, Demetra S. M. Solovou, Theodora G. A. Kun Sándor (1984-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:PD 105808
OTKA
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

5.

001-es BibID:BIBFORM065096
Első szerző:Kantsadi, Anastassia L.
Cím:Synthetic, enzyme kinetic, and protein crystallographic studies of C-[béta]-D-glucopyranosyl pyrroles and imidazoles reveal and explain low nanomolar inhibition of human liver glycogen phosphorylase / Anastassia L. Kantsadi, Éva Bokor, Sándor Kun, George A. Stravodimos, Demetra S.M. Chatzileontiadou, Demetres D. Leonidas, Éva Juhász-Tóth, Andrea Szakács, Gyula Batta, Tibor Docsa, Pál Gergely, Laszló Somsák
Dátum:2016
ISSN:0223-5234
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
Megjelenés:European Journal Of Medicinal Chemistry 123 (2016), p. 737-745. -
További szerzők:Bokor Éva (1982-) (vegyész) Kun Sándor (1984-) (vegyész) Stravodimos, George A. Chatzileontiadou, Demetra S. M. Leonidas, Demetres D. Juhász-Tóth Éva (1974-) (vegyész, kémia tanár, angol szakfordító) Szakács Andrea Batta Gyula (1953-) (molekula-szerkezet kutató) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Gergely Pál (1947-) (biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész)
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

6.

001-es BibID:BIBFORM105760
035-os BibID:(cikkazonosító)7785 (WOS)000887443500001 (Scopus)85142622298
Első szerző:Kánya Nándor (vegyészmérnök)
Cím:Glycopyranosylidene-Spiro-Morpholinones: Evaluation of the Synthetic Possibilities Based on Glyculosonamide Derivatives and a New Method for the Construction of the Morpholine Ring / Nándor Kánya, Sándor Kun, László Somsák
Dátum:2022
ISSN:1420-3049
Megjegyzések:Glycosylidene-spiro-morpholin(on)es are scarcely described skeletons in the literature. In this work, we have systematically explored the synthetic routes towards such morpholinones based on the reactions of O-peracylated hept-2-ulopyranosonamide derivatives of D-gluco and D-galacto configuration. Koenigs?Knorr type glycosylation of 2-chloroethanol, allylic and propargylic alcohols by (glyculosylbromide)onamides furnished the expected glycosides. The 2-chloroethyl glycosides were ring closed to the corresponding spiro-morpholinones by treatment with K2CO3. The (allyl glyculosid)onamides gave diastereomeric mixtures of spiro-5-hydroxymorpholinones by ozonolysis and 5-iodomethylmorpholinones under iodonium ion mediated conditions. The ozonolytic method has not yet been known for the construction of morpholine rings, therefore, it was also extended to O-allyl mandelamide. The 5-hydroxymorpholinones were subjected to oxidation and acid catalyzed elimination reactions to give the corresponding morpholine-3,5-dions and 5,6-didehydro-morpholin-3-ones, respectively. Base induced elimination of the 5-iodomethylmorpholinones gave 5-methyl-2H-1,4-oxazin-3(4H)-ones. O-Acyl protecting groups of all of the above compounds were removed under Zemplén conditions. Some of the D-gluco configured unprotected compounds were tested as inhibitors of glycogen phosphorylase, but showed no significant effect.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
morpholinone
spiro compound
glycopyranosylidene-spiro-morpholinone
ozonolysis
Megjelenés:Molecules. - 27 : 22 (2022), p. 1-18. -
További szerzők:Kun Sándor (1984-) (vegyész) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:FK132222
OTKA
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

7.

001-es BibID:BIBFORM094696
035-os BibID:(WoS)000564479900016 (Scopus)85091236146
Első szerző:Kánya Nándor (vegyészmérnök)
Cím:Glycosylation with ulosonates under Mitsunobu conditions: scope and limitations / Kánya Nándor, Kun Sándor, Batta Gyula, Somsák László
Dátum:2020
ISSN:1144-0546 1369-9261
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:New Journal Of Chemistry. - 44 : 34 (2020), p. 14463-14476. -
További szerzők:Kun Sándor (1984-) (vegyész) Batta Gyula (1953-) (molekula-szerkezet kutató) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
GINOP-2.3.3-15-2016-00004
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

8.

001-es BibID:BIBFORM067596
Első szerző:Kaszás Tímea (vegyészmérnök)
Cím:Coupling of anhydro-aldose tosylhydrazones with hydroxy compounds and carboxylic acids: a new route for the synthesis of C-b-D-glycopyranosylmethyl ethers and esters / Tímea Kaszás, Marietta Tóth, Sándor Kun, László Somsák
Dátum:2017
ISSN:2046-2069
Megjegyzések:Cross couplings of O-peracylated 2,6-anhydro-aldose tosylhydrazones (C-(b-D-glycopyranosyl)formaldehyde tosylhydrazones) with alcohols, phenols, and carboxylic acids were studied underthermic or photolytic conditions in the presence of K3PO4 or LiOtBu. The reactions failed with EtOH,BnOH, or tBuOH, however, (CF3)2CHOH, electron poor phenols and carboxylic acids gave thecorresponding C-b-D-glycopyranosylmethyl ethers and esters, respectively, representing a new accessto these glycomimetic compounds.
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
Megjelenés:RSC Advances. - 7 (2017), p. 10454-10462. -
További szerzők:Tóth Marietta (1974-) (vegyész) Kun Sándor (1984-) (vegyész) Somsák László (1954-) (vegyész)
Internet cím:DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

9.

001-es BibID:BIBFORM110220
035-os BibID:(cikkazonosító)3005 (Scopus)85152313558 (WoS)000968814700001
Első szerző:Kun Sándor (vegyész)
Cím:Design and Synthesis of 3-(β-D-Glucopyranosyl)-4-amino/4-guanidino Pyrazole Derivatives and Analysis of Their Glycogen Phosphorylase Inhibitory Potential / Kun Sándor, Mathomes Rachel T., Docsa Tibor, Somsák László, Hayes Joseph M.
Dátum:2023
ISSN:1420-3049
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:Molecules. - 28 : 7 (2023), p. 1-19. -
További szerzők:Mathomes, Rachel T. Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:FK132222
NKFIH
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

10.

001-es BibID:BIBFORM080005
Első szerző:Kun Sándor (vegyész)
Cím:Glucopyranosylidene-spiro-benzo[b][1,4]oxazinones and -benzo[b][1,4]thiazinones : Synthesis and Investigation of Their Effects on Glycogen Phosphorylase and Plant Growth Inhibition / Sándor Kun, Nándor Kánya, Norbert Galó, András Páhi, Attila Mándi, Tibor Kurtán, Péter Makleit, Szilvia Veres, Ádám Sipos, Tibor Docsa, László Somsák
Dátum:2019
ISSN:0021-8561
Megjegyzések:Glucopyranosylidene-spiro-benzo[b][1,4]oxazinones were obtained via the corresponding 2-nitrophenyl glycosides obtained by two methods: (a) AgOTf-promoted glycosylation of 2-nitrophenol derivatives by O-perbenzoylated methyl (?-D-gluculopyranosyl bromide)heptonate or (b) Mitsunobu-type reactions of O-perbenzoylated methyl (?-Dgluculopyranose) heptonate with bulky 2-nitrophenols in the presence of diethyl azodicarboxylate (DEAD) and PPh3. Catalytic hydrogenation (H2?Pd/C) or partial reduction (e.g., H2?Pd/C, pyridine) of the 2-nitro groups led to spirobenzo[b][1,4]oxazinones and spiro-benzo[b][1,4]-4-hydroxyoxazinones by spontaneous ring closure of the intermediate 2-aminophenyl or 2-hydroxylamino glycosides, respectively. The analogous 2-aminophenyl thioglycosides, prepared by reactions of O-perbenzoylated methyl (?-D-gluculopyranosyl bromide)heptonate with 2-aminothiophenols, were cyclized in m-xylene at reflux temperature to the corresponding spiro-benzo[b][1,4]thiazinones. O-Debenzoylation was effected by Zemple?n transesterification in both series. Spiro-configurations were determined by NMR and electronic circular dichroism timedependent density functional theory (ECD-TDDFT) methods. Inhibition assays with rabbit muscle glycogen phosphorylase b showed (1·R)-spiro{1·,5·-anhydro-D-glucitol-1·,2-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one} and (1·R)-spiro{1·,5·-anhydro-D-glucitol-1·,2-benzo[b][1,4]thiazin-3(4H)-one} to be the most efficient inhibitors (27 and 28% inhibition at 625 ?M, respectively). Plant growth tests with white mustard and garden cress indicated no effect except for (1·R)-4-hydroxyspiro{1·,5·-anhydro-D-glucitol-1·,2-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one} with the latter plant to show modest inhibition of germination (95% relative to control).
Tárgyszavak:Természettudományok Kémiai tudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
spiro-compound
anomeric spirocycle
benzo[b][1,4]oxazinone
benzo[b][1,4]thiazinone
ECD-TDDFT
inhibition
glycogen phosphorylase
plant germination
Megjelenés:Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 67 : 24 (2019), p. 6884-6891. -
További szerzők:Kánya Nándor (1991-) (vegyészmérnök) Galó Norbert Páhi András (1984-) (vegyész) Mándi Attila (1981-) (vegyész, német szakfordító) Kurtán Tibor (1973-) (vegyész, angol szakfordító) Makleit Péter (1966-) (növényélettanász) Veres Szilvia (1972-) (biológus, biológia középiskolai tanár, angol-magyar szakfordító) Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:NKFIH PD121406
Egyéb
NKFIH PD121020
Egyéb
NKFIH K120181
Egyéb
NKFIH K109450
Egyéb
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

11.

001-es BibID:BIBFORM072741
035-os BibID:(Wos)000428514100157 (Scopus)85044433957
Első szerző:Kun Sándor (vegyész)
Cím:Synthesis of New C- and N-beta-D-Glucopyranosyl Derivatives of Imidazole, 1,2,3-Triazole and Tetrazole, and Their Evaluation as Inhibitors of Glycogen Phosphorylase / Sándor Kun, Éva Bokor, Ádám Sipos, Tibor Docsa, László Somsák
Dátum:2018
ISSN:1420-3049
Megjegyzések:The aim of the present study was to broaden the structure-activity relationships of C- and N-β-d-glucopyranosyl azole type inhibitors of glycogen phosphorylase. 1-Aryl-4-β-d-gluco-pyranosyl-1,2,3-triazoles were prepared by copper catalyzed azide-alkyne cycloadditions between O-perbenzylated or O-peracetylated β-d-glucopyranosyl ethynes and aryl azides. 1-β-d-Gluco-pyranosyl-4-phenyl imidazole was obtained in a glycosylation of 4(5)-phenylimidazole with O-peracetylated α-d-glucopyranosyl bromide. C-β-d-Glucopyranosyl-N-substituted-tetrazoles were synthesized by alkylation/arylation of O-perbenzoylated 5-β-d-glucopyranosyl-tetrazole or from a 2,6-anhydroheptose tosylhydrazone and arenediazonium salts. 5-Substituted tetrazoles were glycosylated by O-peracetylated α-d-glucopyranosyl bromide to give N-β-d-glucopyranosyl-C-substituted-tetrazoles. Standard deprotections gave test compounds which were assayed against rabbit muscle glycogen phosphorylase b. Most of the compounds proved inactive, the best inhibitor was 2-β-d-glucopyranosyl-5-phenyltetrazole (IC50 600 ?M). These studies extended the structure-activity relationships of β-d-glucopyranosyl azole type inhibitors and revealed the extreme sensitivity of such type of inhibitors towards the structure of the azole moiety.
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:Molecules. - 23 : 3 (2018), p. 1-17. -
További szerzők:Bokor Éva (1982-) (vegyész) Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Somsák László (1954-) (vegyész)
Pályázati támogatás:PD 121406
OTKA
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
GINOP-2.3.3-15-2016-00004
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:

12.

001-es BibID:BIBFORM072396
Első szerző:Kun Sándor (vegyész)
Cím:A multidisciplinary study of 3-(β-D-glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazole derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors : computation, synthesis, crystallography and kinetics reveal new potent inhibitors / Sandor Kun, Jaida Begum, Efthimios Kyriakis, Evgenia C. V. Stamati, Thomas A. Barkas, Eszter Szennyes, Eva Bokor, Katalin E. Szabo, George A. Stravodimos, Adam Sipos, Tibor Docsa, Pal Gergely, Colin Moffatt, Myrto S. Patraskaki, Maria C. Kokolaki, Alkistis Gkerdi, Vassiliki T. Skamnaki, Demetres D. Leonidas, Laszló Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:2018
ISSN:0223-5234
Megjegyzések:3-(β-D-Glucopyranosyl)-5-substituted-1,2,4-triazoles have been revealed as an effective scaffold for the development of potent glycogen phosphorylase (GP) inhibitors but with the potency very sensitive to the nature of the alkyl/aryl 5-substituent (Kun et al., Eur. J. Med. Chem. 2014, 76, 567). For a training set of these ligands, quantum mechanics-polarized ligand docking (QM-PLD) demonstrated good potential to identify larger differences in potencies (predictive index PI = 0.82) and potent inhibitors with Ki's < 10 ?M (AU-ROC = 0.86). Accordingly, in silico screening of 2335 new analogues exploiting the ZINC docking database was performed and nine predicted candidates selected for synthesis. The compounds were prepared in O-perbenzoylated forms by either ring transformation of 5-?-D-glucopyranosyl tetrazole by N-benzyl-arenecarboximidoyl chlorides, ring closure of C-(?-D-glucopyranosyl)formamidrazone with aroyl chlorides, or that of N-(?-D-glucopyranosylcarbonyl)arenethiocarboxamides by hydrazine, followed by deprotections. Kinetics experiments against rabbit muscle GPb (rmGPb) and human liver GPa (hlGPa) revealed five compounds as potent low ?M inhibitors with three of these on the submicromolar range for rmGPa. X-ray crystallographic analysis sourced the potency to a combination of favorable interactions from the 1,2,4-triazole and suitable aryl substituents in the GP catalytic site. The compounds also revealed promising calculated pharmacokinetic profiles.
Tárgyszavak:Orvostudományok Elméleti orvostudományok idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
1,2,4-Triazole
C-[beta]-D-glucopyranosyl derivatives
Glycogen phosphorylase inhibitors
QM/MM docking
Kinetics
X-ray crystallography
Megjelenés:European Journal of Medicinal Chemistry 147 (2018), p. 266-278. -
További szerzők:Begum, Jaida Kyriakis, Efthimios Stamati, Evgenia C. V. Barkas, Thomas A. Szennyes Eszter (1989-) (vegyész) Bokor Éva (1982-) (vegyész) Szabó Erzsébet Katalin (1989-) (vegyész) Stravodimos, George A. Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész) Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus) Gergely Pál (1947-) (biokémikus) Moffatt, Colin Patraskaki, Myrto S. Kokolaki, Maria C. Gkerdi, Alkistis Skamnaki, Vassiliki T. Leonidas, Demetres D. Somsák László (1954-) (vegyész) Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:PD 105808
OTKA
PD 121406
OTKA
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
Internet cím:Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Rekordok letöltése1 2 3 
Corvina könyvtári katalógus v8.2.27 © 2023 Monguz kft. Minden jog fenntartva.