Magyar
Toggle navigation
Tudóstér
Magyar
Tudóstér
Keresés
Egyszerű keresés
Összetett keresés
CCL keresés
Egyszerű keresés
Összetett keresés
CCL keresés
Böngészés
Saját polc tartalma
(
0
)
Korábbi keresések
CCL parancs
CCL
Összesen 1 találat.
#/oldal:
12
36
60
120
Rövid
Hosszú
MARC
Részletezés:
Rendezés:
Szerző növekvő
Szerző csökkenő
Cím növekvő
Cím csökkenő
Dátum növekvő
Dátum csökkenő
1.
001-es BibID:
BIBFORM080579
035-os BibID:
(WoS)000476957100010 (Scopus)85068205459 (PMID)31243960
Első szerző:
Barr, Daniel
Cím:
Identification of C-[béta]-d-Glucopyranosyl Azole-Type Inhibitors of Glycogen Phosphorylase That Reduce Glycogenolysis in Hepatocytes : in Silico Design, Synthesis, in Vitro Kinetics, and ex Vivo Studies / Daniel Barr, Eszter Szennyes, Éva Bokor, Ziad H. Al-Oanzi, Colin Moffatt, Sándor Kun, Tibor Docsa, Ádám Sipos, Matthew P. Davies, Rachel T. Mathomes, Timothy J. Snape, Loranne Agius, László Somsák, Joseph M. Hayes
Dátum:
2019
ISSN:
1554-8929
Megjegyzések:
Several C-β-d-glucopyranosyl azoles have recently been uncovered as among the most potent glycogen phosphorylase (GP) catalytic site inhibitors discovered to date. Toward further exploring their translational potential, ex vivo experiments have been performed for their effectiveness in reduction of glycogenolysis in hepatocytes. New compounds for these experiments were predicted in silico where, for the first time, effective ranking of GP catalytic site inhibitor potencies using the molecular mechanics-generalized Born surface area (MM-GBSA) method has been demonstrated. For a congeneric training set of 27 ligands, excellent statistics in terms of Pearson (RP) and Spearman (RS) correlations (both 0.98), predictive index (PI = 0.99), and area under the receiver operating characteristic curve (AU-ROC = 0.99) for predicted versus experimental binding affinities were obtained, with ligand tautomeric/ionization states additionally considered using density functional theory (DFT). Seven 2-aryl-4(5)-(β-d-glucopyranosyl)-imidazoles and 2-aryl-4-(β-d-glucopyranosyl)-thiazoles were subsequently synthesized, and kinetics experiments against rabbit muscle GPb revealed new potent inhibitors with best Ki values in the low micromolar range (5c = 1.97 ?M; 13b = 4.58 ?M). Ten C-β-d-glucopyranosyl azoles were then tested ex vivo in mouse primary hepatocytes. Four of these (5a-c and 9d) demonstrated significant reduction of glucagon stimulated glycogenolysis (IC50 = 30-60 ?M). Structural and predicted physicochemical properties associated with their effectiveness were analyzed with permeability related parameters identified as crucial factors. The most effective ligand series 5 contained an imidazole ring, and the calculated pKa (Epik: 6.2; Jaguar 5.5) for protonated imidazole suggests that cellular permeation through the neutral state is favored, while within the cell, there is predicted more favorable binding to GP in the protonated form.
Tárgyszavak:
Orvostudományok
Elméleti orvostudományok
idegen nyelvű folyóiratközlemény külföldi lapban
folyóiratcikk
Megjelenés:
Acs Chemical Biology. - 14 : 7 (2019), p. 1460-1470. -
További szerzők:
Szennyes Eszter (1989-) (vegyész)
Bokor Éva (1982-) (vegyész)
Al-Oanzi, Ziad H.
Moffatt, Colin
Kun Sándor (1984-) (vegyész)
Docsa Tibor (1975-) (vegyész, biokémikus)
Sipos Ádám (1992-) (gyógyszerész)
Davies, Matthew P.
Mathomes, Rachel T.
Snape, Timothy J.
Agius, Loranne
Somsák László (1954-) (vegyész)
Hayes, Joseph M.
Pályázati támogatás:
GINOP-2.3.2-15-2016-00008
GINOP
GINOP-2.3.3-15-2016-00004
GINOP
Internet cím:
Szerző által megadott URL
DOI
Intézményi repozitóriumban (DEA) tárolt változat
Borító:
Saját polcon:
Rekordok letöltése
1
Corvina könyvtári katalógus v8.2.27
© 2023
Monguz kft.
Minden jog fenntartva.